Исследование, объединяющее образцы крови, оценку памяти и сканирование мозга, изучает, может ли белок, обнаруженный в соединениях нервных клеток, помочь исследователям отслеживать изменения, связанные с болезнью Альцгеймера, у взрослых с синдромом Дауна.
Исследование: Изменения сывороточного β-синуклеина как биомаркера крови патологии Альцгеймера при синдроме Дауна. Изображение предоставлено: Ораван Паттаравимончай/Shutterstock
Новое исследование опубликовано в журнале Болезнь Альцгеймера и деменция показывает, что изменения в β-синуклеине, пресинаптическом белке, могут предшествовать обнаружению в крови маркеров болезни Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ) патология среди людей с синдромом Дауна (ДС). Поперечное возрастное моделирование показало, что уровни β-синуклеина в сыворотке отличаются от контрольных примерно за два десятилетия до появления прогнозируемых симптомов БА. Повышенный уровень β-синуклеина был связан с гипометаболизмом и атрофией коры, а также с плохими показателями эпизодической памяти. Ранний рост может отражать нейробиологию, связанную с трисомией 21, раннюю синаптическую дисфункцию, связанную с болезнью Альцгеймера, или и то, и другое. Основываясь на полученных результатах, анализ β-синуклеина может стать ценным дополнением к исследованиям по оценке синаптической дисфункции, связанной с AD, у людей с СД.
У людей с СД могут развиться изменения в синапсах головного мозга, связанные с БА. Объективные биомаркеры необходимы для обнаружения таких синаптических изменений на ранних стадиях заболевания. Недавние исследования показали повышенные уровни β-синуклеина в образцах крови, взятых у людей с СД. Однако, как эти изменения коррелируют с изменениями патофизиологических маркеров крови, охватывающих континуум AD, остается неясным.
Об обучении
В этом одноцентровом исследовании исследователи использовали иммунопреципитационно-масс-спектрометрию (IP-МС) для определения уровней β-синуклеина в Инициативе по нейровизуализации болезни Альцгеймера в Барселоне (ДЭБНИ) участники групп без симптомов АД (АДС), с продромальной АД (ПДС) и с деменцией AD (ДДС).
В исследовании оценивались изменения β-синуклеина у 88 взрослых с СД, в том числе у 35 без симптомов AD, у 18 с продромальной AD и у 35 с деменцией при AD. Для сравнения, в исследование также были включены 43 человека с когнитивными нарушениями без СД из Инициативы Сен-По по нейродегенерации (ИДУЩИЙ) группа. Команда также оценила связь между изменениями β-синуклеина и установила показатели нейровизуализации и биомаркеры крови: тау, фосфорилированный по треонину 217 (р-тау217) при патологии АД — глиальный фибриллярный кислый белок (ГФАП) для астроглиальных изменений и легкой цепи нейрофиламентов (НФЛ) при повреждении нервных волокон. β-синуклеин измеряли в сыворотке; три других биомаркера были измерены в плазме.
Участники прошли несколько неврологических и нейропсихологических обследований. Помимо образцов крови, участники согласились на анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) биомаркеры. Контрольные группы должны иметь нормальные концентрации биомаркеров AD в спинномозговой жидкости. Команда также проанализировала магнитно-резонансную томографию (МРТ) сканирование 60 участников с помощью DS и позитронно-эмиссионной томографии фторида-18 (¹8Ф-ФДГ-ПЭТ) скан 42 участников. Используя Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание (ДСМ-5) критериям, они классифицировали умственную отсталость (идентификатор) тяжесть на основе отчетов лиц, осуществляющих уход, об оптимальном функционировании участников.
Кембриджский экзамен на предмет психических расстройств у пожилых людей с СД и других лиц с умственными нарушениями (КАМДЕКС-ДС) оценивал симптомы деменции, а Кембриджский когнитивный тест для взрослых с синдромом Дауна (КАМКОГ-ДС) использовался для оценки когнитивных способностей. Исследователи оценивали вербальную декларативную память, используя фазы немедленного и отсроченного вспоминания модифицированного теста Cued Recall. Используя модели линейной регрессии с поправкой на тяжесть ДЗ, команда оценила связь между β-синуклеином и когнитивными показателями у участников с легким или умеренным ДЗ, а также локально оценила подгонку линии рассеяния (ПОТЕРЯ) регрессия оценивала возраст, в котором уровни биомаркеров различались между участниками с СД и контрольной группой.
Результаты
Уровни сывороточного β-синуклеина уже были самыми высокими у участников в возрасте 20 лет и увеличивались с возрастом к 30, 40 и 50 годам. Моделирование возраста выявило разницу примерно за 21 год до прогнозируемого начала продромальной болезни Альцгеймера и более чем за семь лет до изменений других биомаркеров крови, включая p-tau217, NfL и GFAP.
Возрастная кривая показала заметное увеличение уровня β-синуклеина в возрасте 40 лет, примерно за 10 лет до прогнозируемого появления симптомов. По сравнению с контролем уровни β-синуклеина были в 1,83 раза, 2,82 раза и 3,67 раза выше среди участников aDS, pDS и dDS соответственно. β-синуклеин был связан с показателями CAMCOG-DS при aDS и pDS, но не при dDS. При отдельном анализе по степени тяжести ID ассоциации с CAMCOG-DS и немедленным воспоминанием оставались значимыми только при легком ID, тогда как ассоциации с отсроченным воспоминанием оставались значимыми как при легком, так и при умеренном ID.
Анализ изображений связал более высокие уровни β-синуклеина с корковой атрофией и гипометаболизмом в уязвимых областях мозга, включая префронтальную кору, а также медиальные и латеральные височные и теменные области. Среди участников с СД без симптомов АД объем серого вещества был связан только с веретенообразной извилиной, и не было значимой связи с метаболизмом глюкозы. У участников с симптоматическим AD (pDS и кумулятивный dDS) меньший объем серого вещества был связан с β-синуклеином в левой поясной области и таламусе. Метаболические ассоциации включают заднюю и среднюю поясную извилину и латеральные височные структуры. Концентрации β-синуклеина в сыворотке существенно не различались между полами или между носителями и неносителями аполипопротеина E ε4 (АПОЕ ε4) в DS и контрольных группах.
Заключение и будущие направления
Результаты подтверждают, что β-синуклеин является потенциальным ранним маркером синаптической дисфункции при СД. Поперечный дизайн не может установить индивидуальные траектории биомаркеров. Исследование не определило, предсказывает ли β-синуклеин будущее снижение когнитивных функций. Предполагаемый возраст дифференциации также зависит от размера выборки и чувствительности анализа, а результаты визуализации носили исследовательский характер, поскольку анализы не были рассчитаны на множественные сравнения.
Если дальнейшие продольные исследования в более крупных популяциях подтвердят эти результаты, исследователи смогут оценить β-синуклеин вместе с другими биомаркерами для исследования и мониторинга в клинических испытаниях. Его прогностическая и клиническая полезность требует дальнейшего подтверждения. Биологическое происхождение раннего повышения также остается неясным, поскольку уровень β-синуклеина был выше у бессимптомных участников с отрицательными результатами по амилоиду в спинномозговой жидкости.
